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第二信使cAMP可與電壓門控型離子通道超極化激活環(huán)核苷酸門控通道（HCN)的環(huán)核苷酸結合域結合，促進HCN的開放。HCN通道產生Ih電流，有助于維持靜息膜電位，存在4個亞型HCN1-4,其中HCN2和HCN4對cAMP較為敏感。cAMP調控的HCN門控作用參與工作記憶、心律等多個生理過程。此外，HCN也調控腹側被蓋區(qū)（VTA）多巴胺能神經元動作電位的發(fā)放，該腦區(qū)是調控目標動機、成癮行為的關鍵腦區(qū)?？煽ㄒ蜃陨斫o藥后通過激活多巴胺2型自身受體降低cAMP水平，但尚未清楚HCN是否參與其中。

2023年10月16日威斯康星醫(yī)學院Qing-song Liu研究團隊在Molecular Psychiatry雜志上發(fā)表文章發(fā)現(xiàn)慢性暴露可卡因后增強VTA腦區(qū)多巴胺能神經元HCN通道電流，而在抑制HCN通道降低攝取可卡因的動機行為。

研究人員通過原位雜交實驗大鼠VTA多巴胺能神經元主要表達HCN3和HCN4，HCN1-4在抑制性神經元上均有表達。電生理實驗發(fā)現(xiàn)VTA多巴胺能神經元和抑制性神經元上的HCN通道電流（Ih)并無差異，在增加胞內cAMP水平后可去極化Ih。

圖1:VTA多巴胺能和抑制性神經元HCN通道電流（Ih)并無差異

一方面，抑制性GABA受體和多巴胺2型自身受體介導的抑制性G蛋白信號通過內向整流鉀離子通道（GIRK）調控VTA多巴胺神經元的興奮性。另一方面，HCN通過超極化激活電流Ih調控VTA多巴胺神經元的興奮性和動作電位。離體細胞實驗表明可卡因引起VTA多巴胺神經元Ih的超極化，并可被多巴胺2型自身受體拮抗劑所阻斷。然而，可卡因并不影響VTA抑制性神經元Ih電流變化。

研究人員發(fā)現(xiàn)可卡因自身給藥和可卡因被動注射的大鼠VTA腦區(qū)cAMP水平降低，多巴胺能神經元Ih電流幅度增強，但幾乎不影響抑制性神經元Ih電流。此外，可卡因暴露后可增強多巴胺能神經元動作電位的發(fā)放，并可被HCN拮抗劑所阻斷。

圖2:可卡因暴露后增強HCN電流

慢性抑制VTA腦區(qū)多巴胺能神經元活性（降低cAMP水平）可增強暴露可卡因引起的Ih電流幅度，并能抑制興奮性突觸后電流的時間總和作用，HCN通道拮抗劑可阻斷上述作用。TRIP8b是一種HCN通道輔助亞基，負責將HCN運輸?shù)劫|膜并在樹突處富集，可與cAMP競爭性結合HCN通道。免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)TRIP8b富集表達在VTA多巴胺能神經元上，在抑制多巴胺能神經元后促進其聚集到HCN4通道，表明慢性降低cAMP促進TRIP8b-HCN相互作用和HCN通道的膜運輸增加。

圖3：抑制VTA腦區(qū)多巴胺能神經元活性增強HCN電流

為證明VTA腦區(qū)多巴胺能神經元HCN通道影響可卡因覓藥行為，研究人員分別在VTA腦區(qū)或腹腔注射HCN通道阻斷劑ivabradine后均能減少暴露可卡因后的覓藥行為，即減少攝取可卡因的動機行為。

總結

本文發(fā)現(xiàn)慢性暴露可卡因后通過降低cAMP水平增強HCN通道電流，但HCN通道抑制劑可降低可卡因的覓藥行為，表明其具有治療可卡因成癮的潛能。