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2024年12月4日西安交通大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究中心王昌河教授在Nature Communications雜志上發(fā)表文章揭示精神分裂癥易感基因SYT11缺失后通過(guò)促進(jìn)多巴胺傳遞引起精神分裂癥樣行為。

1、Syt11-cKO小鼠表現(xiàn)出精神分裂癥樣行為

研究人員通過(guò)篩選數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者背外側(cè)前額葉皮層（dlPFC）SYT11蛋白水平下降。SYT11- flox工具小鼠與DAT-Cre小鼠雜交可實(shí)現(xiàn)特異性敲除多巴胺能神經(jīng)元 SYT11（簡(jiǎn)稱(chēng)Syt11-cKO小鼠）。在三箱社交實(shí)驗(yàn)中2月齡成年Syt11-cKO小鼠表現(xiàn)出社交功能障礙和社交新穎性障礙，并可持續(xù)到12月齡。在社交接觸實(shí)驗(yàn)中成年Syt11-cKO小鼠也表現(xiàn)出社交功能障礙。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Syt11-cKO小鼠的感覺(jué)門(mén)控功能、短期記憶功能存在顯著缺陷。

圖1、Syt11-cKO小鼠表現(xiàn)出精神分裂癥樣行為

2、VTA腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元過(guò)度興奮引起精神分裂癥樣障礙

在SYT11- flox工具小鼠與TH-Cre小鼠雜交子代出生后第0天在腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）注射病毒實(shí)現(xiàn)敲除多巴胺能神經(jīng)元 SYT11，成年后的小鼠也表現(xiàn)出社交功能障礙和社交新穎性障礙。然而，在成年期（3月齡）敲除多巴胺能神經(jīng)元 SYT11并不會(huì)引起社交障礙。在出生后第0天或3周齡小鼠VTA腦區(qū)敲除 SYT11后神經(jīng)元放電頻率增加，伏隔核（NAc)腦區(qū)多巴胺水平升高，這種增加是多巴胺囊泡回收增多引起的。
3周齡TH-Cre小鼠注射VTA腦區(qū)化學(xué)遺傳學(xué)病毒在6周齡慢性激活多巴胺能神經(jīng)元后引起社交功能障礙和社交新穎性障礙，并出現(xiàn)感覺(jué)門(mén)控功能、短期記憶功能障礙。在出生后第0天在VTA腦區(qū)化學(xué)遺傳學(xué)病毒在4周齡激活多巴胺能神經(jīng)元也能夠引起上述行為障礙，這些結(jié)果表明VTA腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元過(guò)度興奮后可引起精神分裂癥樣障礙。

圖2、激活VTA腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元引起精神分裂癥樣障礙

3、mPFC腦區(qū)多巴胺過(guò)度傳遞引起社交障礙

內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC)和NAc腦區(qū)是VTA腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元主要輸入。利用光遺傳學(xué)激活3周齡小鼠VTA→mPFC環(huán)路后可引起社交障礙，激活VTA→NAc環(huán)路并不會(huì)引起社交障礙。mPFC腦區(qū)注射多巴胺2型受體激動(dòng)劑后可引起社交障礙，在NAc腦區(qū)注射多巴胺2型受體激動(dòng)劑不能引起社交障礙，表明mPFC腦區(qū)多巴胺過(guò)度傳遞引起社交障礙。
氟哌啶醇（Haloperidol）主要通過(guò)拮抗多巴胺2型受體和降低紋狀體升高的多巴胺緩解陽(yáng)性癥狀。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Haloperidol可增強(qiáng)VTA腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元放電頻率。腹腔注射Haloperidol增強(qiáng)mPFC腦區(qū)多巴胺釋放，并抑制神經(jīng)元活性。VTA腦區(qū)注射Haloperidol可引起社交障礙。腹腔注射Haloperidol可改善6周齡Syt11-cKO小鼠社交障礙。

圖3、mPFC腦區(qū)多巴胺過(guò)度傳遞引起社交障礙

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)青年期多巴胺能神經(jīng)元過(guò)度興奮可引起精神分裂癥樣障礙，成年期多巴胺能神經(jīng)元過(guò)度興奮并不會(huì)引起社交障礙。